Alteração precoce em conexões cerebrais pode aumentar a vulnerabilidade à esquizofrenia
Estudo em células investigou como a inibição de uma enzima-chave compromete o diálogo entre neurônios e astrócitos no cérebro em desenvolvimento; desregulação está associada a transtornos
Uma pesquisa conduzida por cientistas brasileiros investigou a importância da fosfoglicerato desidrogenase (PHGDH), uma enzima considerada chave para o desenvolvimento do sistema nervoso, para a interação entre neurônios e astrócitos do cérebro em formação. O trabalho constatou que a inibição da PHGDH afeta o desenvolvimento neurológico e está implicada em distúrbios como a esquizofrenia.
O estudo utilizou modelos neurais humanos desenvolvidos em laboratório para compreender como alterações metabólicas precoces podem afetar o desenvolvimento das conexões cerebrais e aumentar a vulnerabilidade a transtornos neuropsiquiátricos. Publicado na revista científica Glial Health Research, o trabalho contou com a participação da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP) da USP, Universidade Estadual de Campinas (Unicamp), Centro Nacional de Pesquisa em Energia e Materiais (CNPEM), Instituto D’Or de Pesquisa e Educação (IDOR), Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ) e Universidade Federal de Santa Catarina (UFSC).
“Estudos anteriores já haviam mostrado que a PHGDH apresentava alterações em pacientes com esquizofrenia. Isso levantou a hipótese de que ela poderia desempenhar um papel importante no desenvolvimento do cérebro e, consequentemente, na doença”, afirma Flávio Protásio Veras, professor da Universidade Federal de Alfenas, em Minas Gerais, e pesquisador da FMRP.
Comunicação no cérebro em formação
Distúrbios do neurodesenvolvimento estão ligados a deficiências em redes biológicas complexas. Nesse processo, o funcionamento cerebral depende da interação neurônio-astrócito – células do sistema nervoso central que trabalham juntas para o funcionamento do cérebro – sendo o neurotransmissor D-serina essencial para essa comunicação. A desregulação dos níveis de D-serina tem sido relacionada à esquizofrenia, um transtorno do neurodesenvolvimento caracterizado por déficits cognitivos e sinalização neural anormal.
PHGDH tem alta expressão em células gliais e astrócitos durante o desenvolvimento neural. Na imagem, representação computacional da estrutura tridimensional da proteína em nível atômico – Ilustração: Emw/Wikimedia Commons
“O interesse nesta enzima veio do fato de a termos encontrado desregulada no tecido cerebral de pacientes com esquizofrenia e de células derivadas de pacientes”, relata o professor de Bioquímica da Unicamp e pesquisador do IDOR, Daniel Martins de Souza.
A cadeia de engrenagens ativada por essa complexa rede é muito importante para a saúde cerebral, e falhas nesse processo são comumente associadas a doenças como a esquizofrenia. O que não se sabe, contudo, é como exatamente esse problema começa a nível celular durante a formação do cérebro.
“No início, não tínhamos certeza de que a inibição da PHGDH levaria a alterações relacionadas a transtornos do neurodesenvolvimento. Nossa ideia era entender melhor qual era o papel dessa enzima nas fases iniciais da formação do cérebro”, conta Veras ao Jornal da USP.
Investigando a PHGDH
Os pesquisadores utilizaram células embrionárias humanas, transformando essas réplicas de células humanas em neurônios e astrócitos agrupados em neuroesferas – um modelo 3D que simula o cérebro humano em tenro desenvolvimento. “Durante esse processo, inibimos a enzima PHGDH e avaliamos como isso afetava o desenvolvimento dessas células usando diferentes técnicas, como proteômica, metabolômica e microscopia”, diz Veras, um dos responsáveis pela aquisição e análise das imagens de microscopia confocal, que permitiram observar as alterações nas células e complementar os demais resultados do estudo.
Como esperado, o bloqueio da enzima reduziu significativamente os níveis de D-serina e desorganizou o metabolismo energético das células. Lactato e glutamina, metabólitos importantes para a comunicação entre neurônios e astrócitos, também sofreram alterações.
Embora ambos os tipos celulares tenham sido afetados, os neurônios mostraram maior vulnerabilidade à inibição da PHGDH. Houve aumento expressivo de morte celular e falhas na produção de algumas proteínas envolvidas na comunicação neuronal. Nas neuroesferas afetadas, essas alterações se traduziram em modelos menores e com menor capacidade de expansão e conexão.
Após uma análise avançada de proteômica (ferramenta capaz de realizar contagem e identificação de proteínas com precisão), os resultados apontaram que os astrócitos parecem contar com rotas metabólicas alternativas que amortecem o impacto da perda de PHGDH, enquanto os neurônios são mais dependentes do suprimento de serina e derivados fornecido pelos astrócitos. A falha nesse suporte resulta em uma maturação neuronal comprometida, com consequências diretas para a conectividade sináptica. Os achados também ajudam a relacionar alterações neurais precoces à função reduzida do receptor NMDA, diretamente associado à esquizofrenia.
“Foi a partir desse conjunto de evidências que concluímos que alterações na PHGDH podem aumentar a vulnerabilidade a problemas do neurodesenvolvimento, oferecendo uma nova perspectiva para compreender mecanismos relacionados à doença”, destaca Veras.
A pesquisa alerta que mudanças sutis no metabolismo da D-serina, ainda nas fases iniciais do desenvolvimento cerebral, podem desencadear uma cascata de efeitos que prejudica a formação de circuitos neurais estáveis. Esses resultados abrem caminho para novas estratégias de pesquisa que, no futuro, podem basear abordagens terapêuticas que considerem o metabolismo cerebral e o neurodesenvolvimento como alvo central.
O artigo PHGDH inhibition interferes with neuron-astrocyte interactions during neural maturation está disponível on-line.
Mais informações: dmsouza@unicamp.br, com Daniel Martins-de-Souza.
*Com informações de Maria Eduarda Ledo de Abreu, da Assessoria de Comunicação do Instituto D’or. Adaptado para o Jornal da USP por Tabita Said
Fonte: Jornal da USP. Arte: Estagiária sob orientação de Simone Gomes
