Novos compostos têm resultados promissores para tratamento da malária
A partir de base comum, cientistas testam moléculas no combate ao parasita
Uma equipe de cientistas da UFSCar e da Universidade de São Paulo (USP) concebeu, sintetizou e avaliou novos compostos promissores no tratamento da malária e, especificamente, no combate a cepas do parasita Plasmodium falciparum resistentes a fármacos convencionais. Os compostos têm na estrutura molecular o indol como base para peptidomiméticos que se mostraram potentes na inibição do parasita, seletivos para o seu alvo e com ação complementar à artemisina, o que é essencial no tratamento eficaz da malária e, também, na diminuição do risco de desenvolvimento de resistência farmacológica.
A malária é um desafio de saúde global que se agrava pelo surgimento de cepas resistentes ao tratamento disponível atualmente. A doença é classificada pela Organização Mundial da Saúde (OMS) como uma das doenças infecciosas com maior potencial de causar morte, com números que se aproximam de 300 milhões de pessoas afetadas e ultrapassam as 600 mil mortes por ano. Os impactos são concentrados no continente africano e no sudeste asiático, mas as mortes, em 2024, aconteceram em mais de 80 países ao redor de todo o mundo. O tratamento padrão-ouro é feito com derivados da planta artemísia (artemisinina), com ação rápida na eliminação do parasita, combinados a outros fármacos de ação mais prolongada, para eliminação do parasita em diferentes etapas de seu ciclo de desenvolvimento. No entanto, a resistência à artemisina e aos fármacos complementares é uma preocupação crescente.
Assim, a busca por novos compostos é uma prioridade, e tem sido foco de trabalhos do Centro de Excelência para Pesquisa em Química Sustentável (CERSusChem), sediado no Departamento de Química (DQ) na UFSCar, e do Centro de Pesquisa e Inovação em Biodiversidade e Fármacos (CIBFar), com sede no Instituto de Física de São Carlos (IFSC) da USP, ambos com financiamento da Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (Fapesp, processos 2021/12394-0, 2013/07600-3 e 2024/04805-8). Em artigo publicado recentemente no periódico ACS Omega, equipe liderada por Arlene Gonçalves Corrêa, do DQ-UFSCar, e Rafael Victorio Carvalho Guido, do IFSC-USP, reportam os resultados promissores obtidos com os peptidomiméticos baseados em indol.
O indol é um esqueleto molecular (scaffold), ou seja, a estrutura central de uma molécula, que serve como base para construir diferentes medicamentos. Essa estrutura - composta por um anel benzênico (com seis carbonos) e um anel pirrólico (com quatro carbonos e um nitrogênio) - é comum em vários fármacos bem sucedidos, por interagir de forma eficiente com múltiplos alvos biológicos. Já peptidomiméticos são moléculas sintéticas projetadas para imitar a estrutura tridimensional e a função biológica de peptídeos naturais, mas com vantagens relacionadas à sua estabilidade e à capacidade que têm de chegar aos seus alvos no corpo humano, dentre outros aspectos.
O processo pode ser comparado à montagem de blocos de construção de brinquedo, como os de Lego. A base da montagem é a estrutura indol, igual em todos os compostos. A essa base comum, os pesquisadores vão acrescentando peças diferentes, e testando as mudanças em propriedades variadas, seja aquelas desejadas, como a inibição do desenvolvimento do parasita, seja efeitos negativos, como o dano às próprias células humanas. Os estudos realizados, chamados de análise estrutura-atividade, buscam a melhor combinação das "peças", com o máximo efeito contra o parasita e mínimos efeitos colaterais.
Na pesquisa realizada, o grupo concebeu, sintetizou e avaliou uma série de compostos em relação aos seus efeitos contra o parasita e, também, citotóxicos, ou seja, danosos às células humanas. A citotoxicidade tem relação com a seletividade, ou seja, com o efeito específico sobre os alvos selecionados. Dois destes compostos, com o melhor desempenho nos testes iniciais - ou seja, com potência contra o parasita elevada e citotoxicidade contra as células humanas reduzida -, foram avaliados também em relação à sua velocidade de ação, à eficácia quando combinados com artesunato (fármaco derivado da artemisina) e à sua atividade especificamente contra cepas resistentes de P. falciparum.
Os peptidomiméticos desenvolvidos e testados revelaram ter ação mais lenta que o artesunato e, assim, serem adequados para o uso complementar, com o derivado de artemisina combatendo estágios iniciais do parasita e os compostos de ação mais lenta com ação sustentada, combatendo parasitas sobreviventes e estágios mais avançados do ciclo de vida do Plasmodium. Além disso, demonstraram eficácia sobre seis cepas resistentes a fármacos como cloroquina e atovaquona, dentre outros antimaláricos convencionais. Assim, o estudo revela serem compostos promissores como ponto de partida para desenvolvimento de novos fármacos para o tratamento da malária, em um cenário de desenvolvimento de resistência de cepas do P. falciparum a todos os antimaláricos em uso clínico atualmente.
"Com base nesses resultados promissores, estamos agora sintetizando novos peptidomiméticos, visando principalmente aumentar a potência e, também, a solubilidade em água desses compostos, que serão então novamente submetidos aos testes biológicos in vitro. Depois, são necessários ainda estudos pré-clínicos e clínicos", situa a pesquisadora da UFSCar. "Normalmente, o desenvolvimento de novos medicamentos pode levar até 10 anos", contextualiza.
Além de Arlene Corrêa e Rafael Guido, são autores do artigo também Marcelo Augusto Pereira Januário e Talita Alvarenga Valdes, que dedicaram, respectivamente, seus estudos de doutorado, com apoio do CNPq e estágio de pós-doutorado, com auxílio Fapesp, à pesquisa reportada. Completam a equipe Sarah El Chamy Maluf, Giovana Rossi Mendes e Vinicius Bonatto, estágios de pós-doutorado com apoio da Fapesp, Igor M. R. Moura. durante doutorado com apoio da Fapesp, e Penina S. Mourão, doutoranda. O trabalho recebeu suporte também da Capes.
Matéria: Mariana Pezzo | Noticias da UFSCar.