Células do fígado vistas sob microscopia de fluorescência: à esquerda, células sadias; à direita, em amarelo, destacam-se gotículas de gordura. Pesquisa revelou que ativar o receptor ERβ induz o órgão a oxidar completamente esses lipídios para gerar energia (Débora Santos Rocha et al./Comprehensive Physiology)
Menos pode ser mais, principalmente quando o assunto é equilibrar as alterações hormonais durante a transição para a menopausa. Foi o que demonstraram pesquisadores da Universidade de São Paulo (USP) ao testar uma estratégia alternativa à terapia convencional. Em vez de repor o estrogênio como um todo, a equipe ativou nas células apenas um tipo de receptor desse hormônio, obtendo assim um efeito metabólico amplo e benéfico sem estimular o crescimento de tecidos reprodutivos – como o útero e as mamas –, algo importante para quem tem predisposição genética para o desenvolvimento de tumores.
“É uma estratégia mais pontual. Ao agir apenas nesse receptor, conseguimos reequilibrar os efeitos metabólicos da queda do estrogênio durante a menopausa sem afetar áreas possivelmente sensíveis do organismo”, explica a pesquisadora Débora Santos Rocha, bolsista de pós-doutorado da FAPESP no Instituto de Química (IQ-USP) e primeira autora do artigo publicado na revista Comprehensive Physiology.
O trabalho foi realizado em ratas que tiveram os ovários removidos para simular uma condição semelhante à menopausa. No modelo, os pesquisadores usaram uma droga experimental para ativar apenas o receptor de estrogênio beta (ERβ), um regulador importante para o metabolismo e que não estimula tecidos reprodutivos nem está associado ao risco de tumores sensíveis a hormônios.
Como explica Rocha, a queda expressiva do estrogênio durante a transição para a menopausa desorganiza todo o metabolismo, podendo favorecer o acúmulo de gordura visceral, a resistência à insulina e o risco cardiovascular. “Além da importância na reprodução, os estrogênios têm papel central na regulação energética. Quando seus níveis diminuem, surgem também alterações metabólicas amplas, que aumentam o risco de síndrome metabólica e doenças como diabetes e hipercolesterolemia [excesso de colesterol]”, afirma.
A terapia de reposição hormonal convencional tenta reequilibrar essa perda por meio de comprimidos, adesivos ou cremes com estrogênio e progesterona. No entanto, ao ativar todos os receptores de estrogênio de modo indiscriminado, pode-se elevar o risco de crescimento de tumores em mulheres predispostas. “Não é a reposição hormonal que causa o câncer. O que acontece é que se houver células tumorais em tecidos sensíveis ao estrogênio – como útero, mama e endométrio –, elas podem responder ao hormônio e se multiplicar mais rápido”, explica Rocha.
Solução pontual com benefícios amplos
Os resultados do estudo mostram que a ativação isolada do ERβ promoveu uma reprogramação metabólica profunda. “Com a nova abordagem, restauramos a glicemia de jejum, normalizamos o perfil lipídico e reduzimos o tamanho das células de gordura. As ilhotas pancreáticas [células que produzem insulina e outros hormônios] recuperaram sua forma normal e o sangue voltou a apresentar níveis saudáveis de colesterol, triglicerídeos e ácidos graxos livres. Tudo isso sem qualquer efeito sobre o útero, o que indica a segurança da abordagem”, comenta Alicia Kowaltowski, professora do IQ-USP e coordenadora da pesquisa.
O estudo teve o fígado como foco principal. Isso porque, na transição para a menopausa e na ausência de estrogênio, o órgão passa a lidar de forma diferente com as gorduras. “O metabolismo lipídico muda bastante e o fígado acumula mais gordura, o colesterol ‘ruim’ [LDL] no sangue aumenta e várias espécies lipídicas ficam alteradas. No entanto, com a ativação do ERβ, esses parâmetros voltaram ao normal”, conta Rocha.
O mesmo efeito foi observado na análise de células hepáticas isoladas. “A droga remodela o metabolismo de células do fígado [hepatócitos], fazendo com que oxidem mais os ácidos graxos [ou seja, “queimem” os blocos construtores de lipídios para gerar energia]. Isso reduz o acúmulo de gordura e melhora o perfil lipídico como um todo. Ao ativar essa via específica, modulamos o metabolismo do fígado e tornamos os lipídios circulantes mais saudáveis”, explica a pós-doutoranda.
Débora Santos Rocha (IQ-USP) em trabalho de laboratório (foto: arquivo pessoal)
Kowaltowski destaca outro achado importante do trabalho. “Ao ativar o ERβ, a droga faz com que as células hepáticas passem a oxidar totalmente os ácidos graxos, algo que normalmente não acontece, já que o fígado costuma fazer apenas uma oxidação parcial, gerando corpos cetônicos [fontes de energia alternativas que o corpo cria para compensar a falta de carboidratos]. Com essa ‘oxidação completa’, a gordura é totalmente convertida em CO₂, o que melhora de forma significativa o perfil lipídico do organismo. É importante saber que essa via pode ser ativada e trazer benefícios metabólicos, algo que não imaginávamos”, detalha.
Não existe modelo único
Embora o tratamento não tenha impedido o ganho de peso característico da menopausa, ele melhorou de forma ampla a qualidade do metabolismo e o funcionamento do fígado, do pâncreas e do sangue, contam as autoras no artigo.
“A menopausa é uma fase com grande variabilidade de sintomas entre as mulheres, o que torna importante haver também muitas abordagens terapêuticas. Se pudermos modular vias específicas, abrimos caminho para tratamentos mais personalizados. Talvez essa abordagem que apresentamos não venha a ser a ideal para uma determinada pessoa, mas seja decisiva para outra. O importante é ter opções de tratamento”, ressalta Kowaltowski.
“Talvez essa abordagem que apresentamos não venha a ser a ideal para uma determinada pessoa, mas seja decisiva para outra. O importante é ter opções de tratamento”, ressalta Alicia Kowaltowski, professora do IQ-USP (foto: Cecília Bastos/USP Imagens)
As investigações continuam em um novo projeto financiado pela FAPESP, agora focado na transição para a menopausa (perimenopausa), usando um modelo experimental mais próximo da realidade humana.
Em vez da remoção abrupta dos ovários das ratas, o novo estudo utilizará um modelo de queda gradual da reserva ovariana, permitindo observar a dinâmica das mudanças hormonais ao longo do processo. “Queremos entender essa transição e identificar novos alvos terapêuticos que possam servir como alternativas à reposição hormonal convencional”, conclui Rocha.
O artigo Estrogen receptor beta activation coordinates liver lipid remodeling and metabolic fluxes, preventing lipotoxicity pode ser lido em: onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/cph4.70228.
Fonte: Maria Fernanda Ziegler | Agência FAPESP
