Estudo sugere novas estratégias para combater alterações metabólicas da pós-menopausa
Resultados de pesquisa abrem caminho para ampliar as opções de tratamento para mulheres que não podem fazer terapia de reposição hormonal
Além de regular a reprodução, o estrogênio exerce um papel essencial no controle do metabolismo. A queda dos níveis desse hormônio na pós-menopausa favorece o acúmulo de gordura visceral, altera o controle do metabolismo da glicose e dos lipídios e aumenta o risco de doenças metabólicas. A terapia de reposição hormonal com estradiol pode amenizar parte desses efeitos, mas seu uso não é indicado para mulheres com predisposição a tumores hormônio-dependentes.
Agora, um estudo conduzido por pesquisadores do Centro de Pesquisa em Processos Redox em Biomedicina (Cepid Redoxoma) mostrou que a ativação seletiva do receptor de estrogênio beta, um dos mediadores celulares das ações do hormônio, melhora o equilíbrio do metabolismo de lipídios e glicose e promove uma reprogramação metabólica do fígado. A descoberta aponta uma estratégia promissora para combater as alterações metabólicas da pós-menopausa, sem ativar as vias associadas aos efeitos proliferativos do estrogênio.
“O que eu acho legal nesse trabalho é que focamos no receptor de estrogênio do tipo beta, que ainda é pouco investigado pelo seu papel em metabolismo, e conseguimos mostrar que ele é um potencial alvo de investigação,” afirmou Débora Santos Rocha, principal autora do estudo, publicado na revista Comprehensive Physiology. O trabalho foi desenvolvido durante seu pós-doutorado no Laboratório de Metabolismo Energético do Instituto de Química (IQ) da USP, sob supervisão da professora Alicia Kowaltowski.
Os receptores de estrogênio
Os receptores hormonais são proteínas presente nas células que se ligam aos hormônios. Quando ativado, o conjunto hormônio-receptor inicia uma cascata de efeitos celulares que resulta em modificações fisiológicas.
Nas células, o hormônio estrogênio atua por meio de três principais tipos de receptores: os receptores nucleares de estrogênio alfa (ERα) e beta (ERβ), que regulam a expressão de genes, e receptores de membrana, responsáveis por respostas rápidas ao hormônio. O estradiol utilizado na terapia de reposição hormonal ativa todos eles.
Durante muitos anos, a maior parte das pesquisas concentrou-se no receptor alfa, responsável pela maioria dos efeitos clássicos do estrogênio. Em estudos anteriores, sua ativação foi associada à melhora do metabolismo energético, ao aumento da sensibilidade à insulina e à redução do acúmulo de gordura no fígado. Por outro lado, também está relacionada aos efeitos proliferativos do hormônio em tecidos como mama, útero e ovários, o que pode favorecer o desenvolvimento de tumores hormônio-dependentes.
O receptor beta, descoberto apenas na década de 1990 pelo grupo do pesquisador sueco Jan-Åke Gustafsson, também está presente em diversos tecidos, e estudos anteriores já sugeriam que sua ativação poderia melhorar a sensibilidade à insulina e reduzir o acúmulo de lipídios, além de exercer efeitos antitumorais, como a inibição da proliferação celular e da formação de novos vasos sanguíneos. No entanto, os mecanismos responsáveis pelos benefícios metabólicos ainda eram pouco conhecidos, assim como sua atuação em condições semelhantes às da pós-menopausa.
Foi para responder a essas questões, explica Débora Rocha, que os pesquisadores avaliaram os efeitos da ativação seletiva do receptor de estrogênio beta em animais, modelos experimentais de deficiência de estrogênio. Para isso, utilizaram o diarylpropionitrile (DPN), uma molécula que também se liga a este receptor. Em ratas submetidas à retirada cirúrgica dos ovários, procedimento que simula a condição observada na pós-menopausa, o composto foi administrado para avaliar seu impacto sobre o metabolismo. Paralelamente, células hepáticas foram expostas à sobrecarga de nutrientes para investigar os mecanismos celulares envolvidos nos efeitos observados nos animais.
Nos animais, a ativação do receptor restaurou os valores da glicose medida em jejum e os níveis de gordura, melhorou a morfologia das ilhotas pancreáticas (células endócrinas localizadas no pâncreas) e reduziu o tecido adiposo branco retroperitoneal, camada de gordura atrás da membrana que envolve alguns órgãos vitais.
Também restabeleceu as concentrações de ácidos graxos livres e de corpos cetônicos, moléculas relacionadas ao metabolismo de gorduras do fígado. Os níveis voltaram aos mesmos observados nos animais controle, indicando uma reorganização deste metabolismo. Além disso, promoveu uma extensa remodelação do lipidoma hepático, conjunto de todas as moléculas de gorduras presentes no fígado, um efeito que os pesquisadores caracterizaram detalhadamente por meio de análises.
“O que vimos no modelo in vivo [ratas], para a nossa surpresa, foi uma reversão do perfil lipídico circulante,” destacou Débora Rocha. Segundo a pesquisadora, os animais castrados apresentavam aumento de triglicerídeos, colesterol e ácidos graxos livres, “tudo que é ruim do metabolismo de lipídios”. Com o tratamento, essas alterações foram revertidas.
A análise detalhada do lipidoma hepático, realizada em colaboração com o grupo de Sayuri Miyamoto, mostrou que a ativação do receptor beta não altera simplesmente a quantidade de gordura presente no fígado, mas modifica sua composição.
“Quando avaliamos o lipidoma, ou seja, as diferentes espécies de lipídios, vimos que o tratamento promove um remodelamento nesses animais castrados. A quantidade total de gordura no fígado não muda, mas o perfil desses lipídios muda. É como se o tratamento favorecesse um perfil de estoque mais protetor, porque a célula consegue armazenar gordura, mas, dependendo do tipo de lipídio que acumula, esse armazenamento pode ser tóxico.”
Para entender como essa remodelação acontece, a equipe reproduziu em cultura de células hepáticas as condições de sobrecarga de nutrientes observadas durante a deficiência de estrogênio. O tratamento com DPN reduziu a produção de corpos cetônicos aos níveis observados nas células controle e favoreceu a oxidação (deterioração) completa dos ácidos graxos nas mitocôndrias.
De acordo com Alicia Kowaltowski, esse mecanismo pode explicar os efeitos metabólicos observados nos animais tratados. “O fígado geralmente usa os ácidos graxos como fonte de energia, mas não os oxida completamente. Ele forma corpos cetônicos, que libera no sangue para servir de fonte de energia para outros órgãos. Mas o que esse trabalho mostra é que, quando se ativa esse receptor beta, o fígado passa a oxidar mais completamente esses ácidos graxos. E talvez seja justamente por isso que ocorre todo esse remodelamento e um acúmulo menor de lipídios ruins para o fígado.”
Os resultados obtidos até agora reforçam o potencial da ativação seletiva do receptor de estrogênio beta como estratégia para o desenvolvimento de novos tratamentos contra as alterações metabólicas associadas à pós-menopausa, especialmente para mulheres que não podem fazer terapia de reposição hormonal.
Saúde da mulher
Embora a terapia de reposição hormonal seja eficaz para muitas pacientes, ela não é indicada em todas as situações clínicas. “A proposta do trabalho é justamente apresentar uma alternativa potencial à terapia de reposição hormonal. Não se indica começar uma terapia de reposição hormonal após os 65 anos, o que faz com que essa população fique desassistida. E também existe outra população, com risco de desenvolver câncer de mama ou outros cânceres ginecológicos, ou que já passou por tratamento desse tipo de câncer, que não pode fazer reposição hormonal. A pós-menopausa dura muito tempo, considerando a expectativa de vida de uma mulher”, ressalta Débora Rocha.
Segundo Alicia Kowaltowski, a dislipidemia observada após a menopausa está associada ao aumento do risco de doenças cardiovasculares, acidente vascular cerebral, diabetes tipo 2 e doenças neurodegenerativas. “É muito importante o controle dos níveis de lipídios, isso tem um potencial terapêutico enorme”, diz a professora, ao destacar que o interesse por pesquisas em saúde da mulher tem crescido.
Próximos passos
Em uma nova etapa do trabalho, apoiada por um Projeto Geração da Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (Fapesp), Débora Rocha pretende aprofundar os estudos utilizando um modelo experimental que reproduz de forma mais fiel a transição para a menopausa.
“Agora, no meu grupo, vamos estudar um modelo de menopausa um pouco diferente da castração. Porque, como a gente pode imaginar, a castração de um animal não mimetiza [imita] uma menopausa, que é um processo progressivo. Então vamos fazer um modelo de depleção folicular”, conta. Ao contrário da retirada cirúrgica dos ovários, esse modelo promove uma redução gradual da reserva ovariana.
“Com a queda progressiva do estradiol e o início das alterações, criamos uma janela de possível intervenção terapêutica. Nesse primeiro momento, vamos caracterizar esse modelo em nível macroscópico e molecular, para identificar os alvos terapêuticos tanto durante quanto após a menopausa.”
O artigo Estrogen Receptor Beta Activation Coordinates Liver Lipid Remodeling and Metabolic Fluxes, Preventing Lipotoxicity, de Carvalho, Maiara I. C. Queiroz, Tiago Eugênio Oliveira da Silva, Sayuri Miyamoto e Alicia J. Kowaltowski pode ser lido aqui: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/cph4.70228
Matéria: Maria Celia Wider | Jornal da USP.
