Mecanismo de ação de quimioterápicos comuns afeta contração rítmica do coração
Efeito adverso já conhecido do tratamento oncológico foi investigado por pesquisadores sul-americanos, revelando interação dos medicamentos com células musculares cardíacas
O tratamento do câncer carrega um desafio difícil de conciliar: o uso de medicamentos que combatem a doença pode provocar danos ao coração. A cardiotoxicidade é um efeito colateral já conhecido do tratamento com quimioterápicos, afetando diretamente importantes estruturas musculares cardíacas ou o sistema de pulsos elétricos. Uma nova pesquisa, publicada na revista científica Langmuir, da American Chemical Society (ACS), ajuda a entender melhor diferentes mecanismos de cardiotoxicidade e abre caminho para tratamentos mais seguros no futuro. O trabalho foi desenvolvido por pesquisadores da Universidade de Antioquia (Colômbia) e do Instituto de Física de São Carlos (IFSC) da USP.
O estudo investigou a interação do cloridrato de doxorrubicina e do sulfato de vincristina – dois medicamentos quimioterápicos comuns para o tratamento de diversos tipos de câncer – com a membrana celular dos cardiomiócitos, células musculares especializadas do coração responsáveis por produzir a força contrátil que gera a pressão arterial e garante a circulação sanguínea. Essa “capa” funciona como uma barreira protetora e também como uma central de comunicação, controlando o que entra e sai da célula. Entretanto, pequenas mudanças em suas propriedades físicas podem afetar o funcionamento do coração ao longo do tempo.
Os pesquisadores identificaram que a doxorrubicina age diretamente alterando as propriedades físicas da membrana celular, diminuindo a rigidez da camada externa (-12%) e da interna (-30%). A redução de rigidez prejudica a contração, a integridade da célula e sua resistência ao estresse, levando à perda de força contrátil semelhante ao que ocorre em casos de insuficiência cardíaca e infarto. Já a vincristina não altera diretamente a membrana, mas demonstrou um aumento de 17% na rigidez da camada externa – efeito oposto ao da doxorrubicina, o que pode explicar parcialmente seu efeito protetor.
O trabalho confirmou, do ponto de vista microscópico, o que médicos já haviam observado empiricamente: um tratamento associando as duas drogas pode diminuir os efeitos colaterais da cardiotoxicidade.
Técnica inovadora
Para testar os efeitos dessa interação, a pesquisa criou modelos simplificados de membranas celulares, usando uma técnica chamada monocamadas de Langmuir – nomeada em homenagem a Irving Langmuir, Nobel de Química em 1932.
“Dentre os diversos modelos simplificados utilizados pelos cientistas para investigar o efeito de medicamentos nos lipídeos da membrana, os mais utilizados são lipossomos (bicamada esférica contendo apenas lipídeos), bicamadas lipídicas suportadas em um sólido, e os filmes de Langmuir. Estes últimos são uma única camada de lipídeos que flutua na superfície da água, de um tipo só ou uma mistura de lipídeos para imitar a composição de cada membrana”, descreve Paulo B. Miranda, professor do IFSC e autor correspondente do artigo.
No modelo inédito, os cientistas montaram duas estruturas que imitam as camadas interna e externa da membrana dos cardiomiócitos, usando composições baseadas na membrana cardíaca real. Depois, testaram as drogas em condições que simulam o ambiente fisiológico.
“Os filmes de Langmuir apresentam a vantagem de poderem ser estudados com diversas técnicas experimentais complementares, fornecendo assim informações mais detalhadas sobre como as moléculas na água – como medicamentos e proteínas interagem com os lipídeos – e permitindo construir um modelo dessa interação a nível molecular”, afirma Miranda ao Jornal da USP.
Outro achado interessante dos pesquisadores foi observado na organização molecular da camada externa da membrana cardíaca. A doxorrubicina reduziu a desordem dos lipídios – paradoxalmente “organizando” as cadeias lipídicas, mas ainda assim deixando a membrana, como um todo, menos rígida.
Apesar da abordagem inovadora, o uso de modelos simplificados, e não células reais, é uma das limitações do estudo, que não avaliou os efeitos diretos em mitocôndrias – as usinas de energia das células. “Moléculas grandes (como as proteínas de membrana) podem não se inserir no filme de Langmuir da mesma maneira que na bicamada”, exemplifica o professor. No entanto, o estudo conseguiu obter insights sobre interações moleculares que podem ser relevantes para sistemas biológicos. “Pudemos combinar medidas de tensão superficial, de elasticidade dos filmes e experimentos termodinâmicos clássicos com microscopia óptica e espectroscopia vibracional (medida das vibrações dos lipídeos)”, destaca.
Além da necessidade de testes em células cardíacas reais, os pesquisadores apontam o interesse em investigar a interação com cada lipídio das membranas cardíacas, individualmente: “Uma investigação detalhada da interação dos fármacos com cada componente lipídico dentro da monocamada mista é um ponto interessante, que será objeto de estudos futuros”.
O artigo The Anticancer Drugs Doxorubicin and Vincristine Differently Impact the Stiffness of Langmuir Monolayers that Mimic the Cell Membrane of Cardiomyocytes está disponível neste link.